חומר רקע

31 אוקטובר2022 לכבוד מגר' טל מורגנשט ן יי מנהלת האגף להערכה טכנולוגית בסל הבריאות משרד הבריאות .ת.ד1176 ירושלים9101002 הנדון :תעדוף תרופות אונקולוגיות ע"י הא י גוד האונקולוגי גב' מורגנשט ן יי ,הנכבדה סרטן הוא גורם המוות מספר אחת בישראל . מנתוני הרשם הלאומי לסרטן עולה שבשנת2019 נפטרו מסרטן בישרא ל 11,748 חולים. באותו הדו"ח מצויין ש95,602 אנשים שאובחנו עם סרטן חודרני בשנים2015-2019 היו בחי ים ב 2019 בהם מחלימים וחולים פעילים , עדות להמצאות ה חולים ה אונקולוגיים בקרבנו . בהסתכלות לאור ך השנים נ יכרת ,ירידה בתמותה (מתוקננת) מסרטן כאשר אין ספק שלירידה יש גורמים רבים אבל אחד החשובים שבהם הינו .החידושים בטיפולים האונקולוגיים אנחנו גאים בכך שבהסתכלות בינלאומית נמצא שעל אף היארעות גבוהה י חסית ,של סרטן בישראל .שיעורי התמותה בה הינם מהנמוכים על מנת לשמר את מקומנו כמדינה מובילה בטיפול בסרטן, עלינו להישאר בחזית באימוץ טיפולים חדשים .לקבוצת מחלות אלו מטרה עיקרית של הטיפולים האונקולוגיים הינה להגביר את שיעו ר החולים המחלימים מסרטן. מדובר ב טיפולים קדם- ובתר- ניתוחיי ם (ניאו-אד'ובנט ואדג ,'ובנט). טיפולים אלו מוגבלים בזמן ויכולים להחזיר מטופלים למעגל החיים .העבודה והמשפחה לשנים רבות. מסיבה זו מצאנו לנכון לדרג במקומות גבוהים טיפולים מסוג זה חולים רבים לצערנו, מפתחים בכל זאת, או מאובחנים מלכתחילה עם מחלה גרורתית. בעבר, אב חנה של מחלה גרורתית הייתה כמעט באופן אוניברסלי לא ברת-ר .יפוי אולם , בשנים האחרונות נכנסים טיפולים אשר עבור חלק .מהחולים מובילים להישרדות ארוכת שנים ואף לריפוי בבואנו להעריך תרופות חדשות, שמנו דגש גם על אות ה הישרדות ארוכת טווח ("זנב"), אשר משמעותה לעיתים לא נופלת מהתרומה של טיפולים סביב-נ .יתוח ,כאונקולוגים, אנחנו רואים את החולים הגרורתיים נאבקים על הארכת חייהם ושיפור איכותם. במקרים רבים במאבק סיזיפי, קו טיפול אחד אחר השני אנחנו מסייעים לחולים להגיע לאבני דרך משמעותיים בחייהם ובחיי משפח ,תם חתונות, בנות מצווה , סיום בית ספר של הילד ועוד. על כן, יש חשיבות רבה גם לתרופות אשר כל אחת בפני עצמה מאריכה חיים באופן מתון, לעיתים מספר חודשים, וודאי כאשר אותו מספר חציוני מעיד על מחצית מהחולים א שר .חיים מעבר אליו האונקולוגיה המודרנית הופכת יותר ויותר ל"מותאמת אישית" עם הז( יהוי של מוטציות מניעותDRIVER ) ועוד שינויים ייחודיים בגידול שהינם מטרה לטיפול. עם החלוקה לתת- סוגים מולקולריים של סרטן, נוצ רות קבוצות רבות אשר כל אחת מהן מכילה מספר קטן של חולים. הדבר מביא לכך שיש קושי גדול ולעיתים לא ניתן כלל לבצע מחקרי פאזה שלישית השוואת יים . יחד עם זאת, טיפולים מחוייטים המוכוונים לאותם שינויים מולקולריים יכולים להיות יעילים מאוד. כלי ההערכה, ובהם ציון הESMO ( ESMO-MCBS ,) לוקים ביכולתם להעריך מקרים אלו. על כן במקרים של פעילות מובהקת, אף אם זו מבוססת על מחקרים לא מבוקרים, מצאנו לנכון לתעדף .טיפולים אלו לסל השנה הוגשו מעל70 !אינדיקציות חדשות לטיפולים אונקולוגיים הרוב המכריע של אינדיקציות אלו רשומות בעולם, הפכו לסטנדרט טיפולי וזמינות לחולים. כאונקולוגיים א נחנו חווים תסכול רב בעומדנו מול חולים אשר הספרות הרפואית מצביעה על קיום טיפולים יעיל ים עבורם אולם רק בעלי האמצעים מחולינו זוכים ליהנות מהם. ישראל הופכת יותר ויותר למוקד למחקר קליני באונקולוגיה החל מפא זות מוקדמות ועד מחקרי הרישום, וכך יוצא שאנחנו וחולינו נחשפים לטיפולים חדשים בשלב מוקדם ודווקא לאחר הרישום שלהן התרופות לעיתים קרובות לא זמינ .ות לחולים ניפינו מהרשימה את אותם טיפולים שלא מצאנו הכרח בהכללתם אולם חלק הארי מההגשות מייצגים צורך אמיתי של .חולי הסרטן חברי האיגוד האונקולוגי בכללותו, חברי החוגים, ראשי החוגים, יו"ר האיגוד, יו"ר המועצה הלאומית וחב רי וועדת התעדוף השקיעו מאמצים רבים, זמן ומחשבה על מנת להעריך את ההגשות בתחום האונקולוגי. המלצות האיגוד משקפות את "חוכמת ההמונים" של מומחי האונקולוגיה בארץ .וככזה מספקים לחברי וועדת הסל כלי מקצועי ונטול פניות לעבודתם תהליך העבודה היה :כדלהלן א. עם קבלת רשימת התרופות המועמדות הועברה הרשימה הרלוונ :טית לראשי החוגים שד , ריאה, גינקואונקולו ,גיה מערכת עיכול, דרכי שתן, גידולי עור, סרקומות וגידולי ראש-צ .וואר ב. כל חוג ה תכנס כדי לדרג את התרופות הרלוונטיות על פי אמינות המידע המחקרי, הרווח היחסי של כל תר ופה בתוחלת חיים ובאיכות חיים, וקריטריונים של האיגוד האונק( ולוגי האירופאיESMO) למדידת יעילות של )תרופות חדשות (באדיבות פרופ' נתן צ'רני וכמובן הניסיון המעשי והידע של חברי החוג. התרופות הוצ גו בסדרת ישיבות ייעודיות בהן הוצגו כלל התרופות המועמדות בתחום, נערך דיון ונרשם פרוטוקול. ההחלטות התק בלו בהצבעה בה נטלו חלק משת תפי הישיבה. כל המשתתפים מילאו טופס גילוי נאות על פי הנחיות משרד הבריא.ות .בכל הישיבות השתתפו גם נציגים מוועדת התעדוף של האיגוד ג. לצורך דירוג כלל התרופות, בחר האיגוד בוועדה מטעמו בראשות ד"ר יונתן כהן ובהשתתפות ד"ר אמיר זונ ,נבליק ד"ר מור מוסקוביץ', ד"ר ולריה סמיניסטי וד"ר מיכל צרפתי . בישיבה המסכמת השתתפו גם פרופ' גיל בר ,סלע ראש האיגוד ופרופ' עידו וולף ראש המועצה הלאומית לאונוקלוגיה . הוועדה תיעדפה את כלל התרופות בהתאם לקריטריונים הבאים : 1. תעדוף התרופות של כל חוג- ה.תרופות שנמצאו כחיוניות ע"י החוגים להכללה 2. מח קרי פאזהIII דורגו בהתאם לHazard Ratio (HR) של התוצא הראשיPrimary) end- point ) אך גם לפי הרווח האבסלוטי בהישרדות, דגש ניתן לתרופות עם עלייה בהישרדות לאורך .שנים 3. ככלל, תרופות בעלות יכולת ריפוי, כטיפול משלים ל פני או ל אחר ניתוח, דורגו מעל תרופות שמטרתן הא .רכת חיים במחלה גרורתית, בכפוף כמובן ליעילות שנצפתה במחקרי המפתח 4. כל תרופה נבחנה גם על פי מדדיESMO וה- NCCN . 5. במחקרי פאזהI ו- II נבדקה הרלוונטיות הסטטיסטית והקלינית של התוצא הראשי של המחק .ר נשקלה הסבירות לביצוע מחקרי פאזה שלישית בהינתן שכיחות המחלה והמטר .ה לטיפול תעדוף .תרופות אלו שיקף גם את שיקול הדעת של החוג הרלוונטי ושל הוועדה 6. משקל ניתן למידת הצורך, כאשר בהינתן יעילות דומה לטיפולים, תועדפו תרופות הנותנות מענ ה ( לצורך ללא מענה קייםUNMET NEED .) 7. ,הוועדה הסתמכה רק על מידע שפורסם רשמית, כמאמר או בכנס גדול עד15.8.2022 8. תרופות שלהן יש חלופות שקולות בסל הבריאות לאותה ההתוויה לא נכללו בדירוג הכללי אלא ברשימה נפרדת בתחתית הטבלה. אלו הן תרופות שלהן יש מידע התומך בהכללתן בסל הבריאות, א ך .בהינתן חלופות בסל הבריאות, לא תועדפו ברשימה הכללית 9. החוגים וועדת התעדוף המלי צו להגביל אינדיקציות מסוימות מעבר להגשה במקרים בהן הרושם ה יה שרק תת-ק בוצה מפיקה תועלת או שהתועלת היא רבה רק בתת-ק .בוצה מסויימת ,בכבוד רב חברי ועדת האיגוד לתעדוף התרופות–ד"ר יונתן כהן (יו"ר), ד"ר אמיר זוננבליק, ד"ר מור מו סקוביץ', ד"ר ולריה "סמיניסטי וד ר מיכל צרפתי פרופ' גיל בר סלע, יו"ר האיגוד הישראלי לאונקולוגיה קלינית ורדיותרפיה ,פרופ' עידו וולף יו"ר המועצה הלאומית למניעה, אבחון וטיפול במחלות ממאירות ל לה ן דירוג התרופות האונקולוגיות על ידי החוג האונקולוגי דירוג שם גנרי אינדיקציה מספרי חולים ESM O 1 Abiraterone acetate Treatment of 2 year period for high risk non-metastatic prostate cancer M0 + Prednisone + RT added to ADT 320 A מתן אבירטרון למשך שנתיים כטיפול מונע נבחן בשני מחקריSTAMPEDE, במטופלים עם סרטן ערמונית בסיכון גבו ה לחזרה. תוצאות מט ה-אנליזה של ש ני מחקרים אלו פורסמו בLANCET . מתן אבירטרון שיפר הישרדות ללא גרורות ( Metastatic-free survival ) ב13% לאחר6 שנים עםHR 0. 53 . ב6 שנים נצפה הבדל בהישרדות של9% מ77% ל86% עםHR של0.6 . מדובר בטיפול שמעלה משמעותית את אחוזי הריפוי עם מעקב ארוך טווח במטופלים בסיכון ג בוה לחזרת מחלה ולתמותה. כיוון שהתרופה גנרית אין חברה שמקדמת את הרישום של אינדיקציה זו בעולם. בארץ החל ה ליך .הרישום של אינדיקציה זו ע"י חברת טבע. עלות הטיפול תתקזז מקו ראשון במחלה גרורתית 2 Nivolumab Neoadjuvant Treatment of Resectable Non-Small Cell Lung Cancer OPDIVO, in combination with platinum-doublet chemotherapy, is indicated as neoadjuvant treatment of adult patients with resectable (tumors ≥4 cm or node positive) non-small cell lung cancer (NSCLC). 136 A מחקרCHECKMATE - 816 בחן מתן של ניבולומב יחד עם כימותרפיה למשך3 מחזורי טיפול לפני ניתוח במטופלים עם סרטן ריאה מוקדם נתיח בשלבים2-3. התוצאים ה עיקריים היו שיעור התגובה הפתולוגית המלאה והישרדות ללא אירוע ( EFS .), כלומר ללא החמרת מחלה שמנעה ניתוח, חזרת מחלה או מוות לאחר הניתוח תוצאות המחקר פורסמו בNEJM . האיפול בניבולומאב הביא לתגובה פתולוגית מלאה ב- 24% מהמטופלי ם, שיפור משמעותי לעומת2% עם כימותרפיה ( בלבדodds ratio = 13.94 ), חציון הישרדות ללא ארועים31.6 לעומת20.8 חודשים עם כימותרפיה בלבדHR = 0.63 , כאשר בשנתיים היה הפרש של18% ב EFS לטובת הטיפול בניבולומאב, ללא עליה בשיעור תופעות הלוואי או פגיעה בתוצאי הניתוח עם תוספת ניבולומב לכימותרפיה. האימונותרפיה הראשונה שאושרה כטיפול טרום ניתוחי לסרטן ר יאה .מוקדם 3 Pembrolizumab Pembrolizumab, in combination with chemotherapy is indicated for the neoadjuvant and adjuvant treatment of patients with high- 123 A risk early stage triple negative breast cancer (TNBC). For patients with any T if node positive or T3/4 irrespective of nodal status. מחקרKEYNOTE - 522 בחן תוספת של פמברוליזומאב לכימותרפיה קדם- ניתוחית, עם ה שלמת טיפול בפמברוליזומאב לאחר ניתוח בחולות סרטן שד "טריפל נגטיב". התוצאים העיקריים היו שיעור התגובה הפתולוגית המלאה והישרד ות ללא ( אירועEFS , כלומר ללא החמרת מחלה שמנעה ניתוח, חזרת מחלה או מוות לאחר הניתוח). תוצאות המחקר פורסמו ב NEJM. הטיפול בפמברוליזומאב שיפר את שיעור התגובה הפתולוגית המלאה ב- 13%. שיפור מ שמעותי בהישרדות ללא חזרת מחלה של7.7% בכל אוכלוסיית החולים במחקר עםHR = 0.63 , והפחתת סיכון לגרורות ב- 6. 3% עםHR = 0.61 ב- 3 . שנים ה איגוד ממליץ להגביל לקבוצת החולותT3-T 4 או אם בלוטות חיוביות , שהינן בעלות הסיכון הגבוה להשנות .ותמותה 4 Olaparib Adjuvant Treatment of Germline BRCA-mutated HER2-negative High Risk Early Breast Cancer Lynparza is indicated for the adjuvant treatment of adult patients with deleterious or suspected deleterious gBRCAm human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative high risk early breast cancer who have been treated with neoadjuvant or adjuvant chemotherapy. 64 A מחקרOlympiA בחן מתן של שנה טיפול מונע באולפריב בחולות סרטן שד הנושאות מוטצ יה גרמילית בBRCA ואשר בגידול שלהן לא היה ביטוי שלHER 2 ( . התוצא העיקרי של המחקר היה הישרדות ללא חזרה חודרניתiDFS). מתן של אולפריב הפחית משמעותית את התמותה ב4 שנים ב3.4% עםHR = 0.68 נמצא גם הפחתת סיכון לגרורות ב4 שני ם של7.4% עםHR=0.61. 5 Atezolizumab TECENTRIQ, as a single-agent, is indicated as adjuvant treatment following resection and platinum- based chemotherapy for adult patients with stage II to IIIa non small cell lung cancer (NSCLC) whose tumors have PD-L1 55 A expression on ≥ 50% of tumor cells, as determined by an approved test. מחקרIMpower 010 בחן תוספת של טיפול באטזוליזומאב לחולים עם סרטן ריאה לאחר כריתה ואשר השלימו טיפול כימותרפי מבוסס פלטינום. התוצא העיקרי היה הישרדות ללא חזרת מחלה, כאשר הייתה חלוקה לפי ביטוי שלPD-L 1 . תוצאות המחקר פו רסמו בLANCET ועידכון של התוצאות הוצג באוגוסט2022 בכנס הWCLC. טיפול מניעתי ב- Atezolizumab .שיפר בצורה משמעותית הישרדות ללא חזרת המחלה בכלל הקבוצות שנבחנו האיגוד צמצם את מסגרת ההכללה, על סמך התוצאות העדכניות וממליץ להכליל רק מטופלים עם ביטוי PDL 1 ≥ 50% , ולהחריג חולים עם מוטציה ב- EGFR ו- ALK - זו הקבוצה ש נראה שמפיקה תועלת משמעותית יותר מהטיפול- שיפור של 17.3% בהישרדות הכוללת ל- 5 שנים84.8% מול67.5% עםHR = 0.42 . זהו הטיפול האימונותרפי הראשון שמראה .יתרון בהישרדות כטיפול משלים במחלה מוקדמת לצורך כך יש ל הנגיש בדיקתALK EGFR, PDL 1 .לכל המטופלים אחרי ניתוח 6 Pembrolizumab Adjuvant treatment of patients with RCC at intermediate-high or high risk of recurrence following nephrectomy or following nephrectomy and resection of metastatic lesions 75 A מחקרKEYNOTE - 564 בחן מתן של פמברוליזו מאב כטיפול משלים לשנה במטופלים עםRCC בסיכון גבוה לאחר כריתה. התוצא העיקרי היה הישרדות ללא חזרת מחלה. תוצאות המחקר פורסמו בNEJM עם עדכון בLANCET ONCOLOGY . טיפול בקיטרודה שיפר הישרדות ללא חזרת מחלה עם הבדל של11% בשנתיים, עם HR של0.63 , בנוסף הראה שיפור בMetastatic-free survival עםHR של 0.63 והבדל של10% בשנתיים. בעדכון האחרון יש פתיחה של עקומות ההישרדות עם הבדל של3% בשנתיים וHR של0.52 ., אך עוד לא הגיע למובהקות סטטיסטית 7 Pembrolizumab KEYTRUDA is indicated for the adjuvant treatment of adult and pediatric (12 years and older) patients with Stage IIB, IIC, or III melanoma with involvement of lymph node(s) following complete resection. 45 A מחקרKEYNOTE - 716 , השווה מתן של פמברוליזומב200 מג למנה, כל21 יום למשך שנה, לפל סיבו בחולים לאחר כריתה של מלנומה שלבII ( בסיכון גבוה לחזרה. נמצא יתרון בהישרדות ללא חזרת מחלהRFS ) לתקופה של24 חדשים של 81.2% לעומת72.8 עם% HR = 0.64 יתרון דומה נמצא גם בהישרדות ללא גרורות מרוחקות ( DMFS ) 88.1 מול 82.2%, הנחשב מדד שמנבא יתרון הישרדות כולל ת עם המשך המעקב. העבודה פורסמה בLancet עם עדכון בכנס ה ASCO . חשוב לציין כי חולים שמחלתם לא תחזור לא יעשו שימוש עתידי בחוסמיPD 1 . כמו כן טיפול מונע ניתן לשנה בלבד בעוד שטיפול למחלה גרורתית יכול להינתן לשנתיים ויותר. הטיפול הנ"ל נמצא בסל למלנומה שלבIII וה בקשה היא להרחיב את האינדיקציה על סמך העבודה הנ"ל לשלביםIIB וIIC. 8 Abemaciclib In combination with endocrine therapy is indicated for the adjuvant treatment of adult patients with hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) negative, node positive early breast cancer at high risk of recurrence. In pre- or perimenopausal women, aromatase inhibitor endocrine therapy should be combined with a luteinising hormone-releasing hormone (LHRH) agonist. Limited to patients with Ki67 ≥20% or above 4 nodes. 138 A מחקרmonarchE בחן מתן של אבמציקליב למשך שנתיים כתוספת לטיפול הורמונלי מונע בחולות סרטן שד עם ביטוי של רצפטורים להורמונים, ללא ביטוי יתר שלHER 2. התוצא העיקרי של המחקר היה הישרדות ללא חזרת מחלה חודרנית ( iDFS). תוצאות המח קר פורסמו בJCO ועדכון אחרון הוצג בכנסESMO OPEN השנה. בקבוצת החולות עםKi 67 ≥ 20% (הגבלה המומלצת על ידי האיגוד להכללה) נראה שיפור משמעותי בהישרדות ללא חזרת מחלה של7.1% עם HR = 0.63 9 Nivolumab \ Pembrolizumab In combination with fluoropyrimidine- and platinum- containing chemotherapy, is indicated for the treatment of patients with unresectable advanced or metastatic esophageal-GEJ-Gastric adenocarcinoma. With CPS (PD-L1) ≥ 10. 100 4 .מחקרים מקבילים בשתי התרופות הנ"ל ביססו את יעילות הטיפול מחקרCHECKMATE - 649 בחן תוספת של ניבולומאב לכימותרפיה. התוצאים העיקריים היו הישרדות כוללת והישרדות ללא התקדמות מחלה בחולים עם ביטויPD-L 1 מעל5%. בקבוצה זו תוספת ניבולומאב הובילה ל עלייה בהישרדות שלנתיים מ19% ל31% , עםHR של0.7 . מחקרKEYNOTE - 590 בחן תוספת של פמברולי זומאב לכימותרפיה. בחולים עם ביטויPD-L 1 מעל10 ( CPS ,) פמברוליזומאב הוביל לעלייה בהישרדות לשנתיים מ15% ל31% עם. 0.62 HR לציין כי מדובר במחלה עם פרוגנוזה ירודה כאשר היסטורית חציון ההישרדות הינו סביב9 .חודשים האיגוד סבור ש מדובר ב CLASS EFFECT של שתי הת רופות ועל כן הן מדורגות יחדיו. חשוב לציין כי לא ניתן להפריד בין אדנוקרצינומה של וושט-מ .עבר וושט קיבה וקיבה שהן בעצם מחלה אחת עם התנהגות דומה לצורך החלטה לגבי טיפולים אלו, נדרשת הכנסה של בדיקתCPS .לכל החולים הגרורתיים 10 Sacituzumab govitecan Trodelvy as monotherapy is indicated for the treatment of adult patients with unresectable or metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC) who have received two or more prior systemic therapies, including at least one of them for advanced disease. 106 4 מחקר ASCENT "בחן מתן של ססיטוזומאב אל מול כימותרפיה לבחירת החוקר, בחולות עם סרטן שד "טריפל נגטיב גרורתי לאחר לפחות שני קווי טיפול קודמים. התוצא העיקרי היה הישרדות ללא התקדמות מחלה אולם נבדה גם הה ישרדות הכוללת. תוצאות המחקר פורסמו בNEJM. שיעור התגובה עם ססיטוז ומאב עלה מ5% ל35%. כאשר חציון ההישרדות עלה מ6.7 ל12.1 חודשים עםHR של0.51. סרטן שד מתת- סוג זה הינה מ חלה אלימה עם מיעוט אפשרויות טיפוליות .ומדובר בתוספת משמעותית לחולות אלו 11 Trastuzumab deruxtecan ENHERTU as monotherapy is indicated for the treatment of adult patients with unresectable or metastatic HER2-low breast cancer who have received one or two prior chemotherapy-based treatments for their advanced / metastatic disease. 250 – החישוב על סמך נתוני .חברת התרופות 4 מחקרDESTINY-Breast 04 בחן מתן של טרסטוזומאב דרוקסטקאן אל מול כימות רפיה בחולות עם סרטן שד עם ביטוי נמוך שלHER 2 אשר טופלו בלפחות קו טיפול כימותרפי אחד קודם. התוצא העיקרי היה הישרדות ללא התקדמות מחלה בחולות עם ביטוי של רצפטורים הורמונליים, אולם נבדקה גם ההישרדות הכוללת. תוצאות המחקר פורסמו בNEJM . מתן טרסטוזומאב דרוקסטקאן הוביל לעלייה בהישרדות הכוללת מ17.5 ל23.9 חודשים עםHR של0.64 . לציין כי תועלת הודגמה גם בקבוצה ללא ביטוי רצפטורים להורמונים. גם שיעור התגובה עלה באופן ניכר מ16.3% ל52.6% . התוייה הינה לחולות שמיצו קווי טיפול הורמונליים (כוללCDK 4) וקיבלו לפחות כימותרפ יה אחת למחלה גרורתית 12 Pembrolizumab Pembrolizumab (KEYTRUDA), in combination with chemotherapy, with or without bevacizumab, is indicated for the treatment of patients with persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer whose tumors express PD L1 (CPS ≥1) as determined by a validated test. 50 בקו הראשון אולם35 מתוכן מקבלות כיום בקו שני כך שמדובר בתוספת של15 חולות. לציין כי יש מגמה עולמית של ירידה בתחלואה בסרטן צוואר הרחם בשל חיסוני הHPV כך שמספרים אלו צפויים לרדת עם השנים 4 מחקרKEYNOTE 826 ב חן תוספת של פמברוליזומאב למשלב כימותרפי מבוסס פלטינום, עם או ללא אבסטין לבחירת החוקר בחולות עם סרטן צוואר הרחם גרורתי או חוזר בקו הראשון. התוצאים הראשונים כללו הישרדות כוללת והי שרדות ללא התקדמות מחלה בחולות אשר בגידול שלהן נמצא ביטוי יתר של החלבוןPD-L 1 (מ דדCPS ) של מעל1. מתן פמברוליזומאב בקבוצה זו שיפר את ההישרדות החציונית במעל8 חודשים ואת ההישרדות בשנתיים מ מ41.7% ל53% , עםHR של0.64 . המחקר פורסם בNEJM . אינדיקציה זו מחייבת הכנסה לסל של בדיקת אימונוהיסטוכימיה לCPS לכלל חולות סרטן צוואר הרחם בקו הראשו ן. פמבוליזומאב נמצאת כבר בסל לאכולוסייה זו בקו שני והבקשה היא ל הקדים .לקו ראשון, התרופה תנתן רק בקו אחד ראשון או שני כך שתוספת העלות היא מתונה 13 Nivolumab \ Pembrolizumab In combination with fluoropyrimidine- and platinum- containing chemotherapy, is indicated for the first-line treatment of adult patients with unresectable advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). For patients with a CPS ≥ 1. 20 4 מחקרCHECKMATE - 648 בחן תוספת של ניבולומאב לכימותרפיה בחולים עם סרטן וושט גרורתי מ סוג SQUAMOS CELL CARCINOMA . התוצאים העיקריים של המחקר היה הישרדות כוללת והישרדות ללא התקדמות מחלה. תוצאות המחקר פאוסמנו בNEJM . כל החולים בלי קשר לביטויPD-L 1 ,הרוויחו מהטיפול בניבולומב אך תת הקבוצה עם ביטויPD-L 1 מעל1 הראתה את הרווח המשמעותי ביותר על על ייה בחציון ההישרדות הכוללת מ9.1 ל15.5 חודשים עםHR של0.54 . מחקרKEYNOTE - 590 ב( חן תוספת של פמברוליזומאב לכימותרפיה בחולים עם סרטן וושט, רובם73% ) חולים עם SQUAMOS CELL CARCINOMA . תוצאות המחקר פורסמו בLANCET .. המחקר עמד בתוצא העיקרי שלו בקבוצה של חולי ה SCC , חציון הישרדות ללא התחשבות ב ביטויPD-L 1 עלה עם פמברוליזומאב מ9.8 ל12.4 חודשים עםHR של0.72 . כאשר בחנו את הקבוצה עם ביטויPD-L 1 מעל10% היה שיפור נוסף מ8.8 ל13.9 חודש ים עםHR של0.57 . האיגוד מתייחס לשתי תרופות אלו כCLASS EFFECT וממליץ לאשר עם ה שינוי של הגבלה לCPS מעל1 , תת קבוצה .שמראה רווח משמעותי יותר מטיפול זה 14 Lenvatinib \ Pembrolizumab Lenvima, in combination with pembrolizumab, is indicated for the treatment of adult patients with advanced or recurrent endometrial carcinoma who have disease progression on or following prior treatment with a platinum containing therapy and who are not candidates for curative surgery or radiation. 63 4 מחקרKEYNOTE 775 בחן מתן של משלב של פמברוליזומאב ולנבטיניב בקו שני אל מול כימותרפיה לבחירת החוקר בחול ות עם סרטן רחם מסוג אדנוקרצינומה גרורתית. התוצאים הראשונים כללו הישרדות כוללת והישרדות ללא התק דמות מחלה. המדדים נבדקו בתת-ה( קבוצה אשר בגידולן לא נמצאה פגיעה במנגנון תיקון נזקי דנ"אMMR-P) וכן בקבוצ ה ( הכללית אשר כללה חולות עם פגיעה זוMMR-D ). בקבוצת הMMR-P המשלב של פמברוליזומא ב עם לנבטיניב הביא להארכה בהישרדות הכוללת החציונית מ12 ל17.4 חודשים, עםHR של0.68 . התוצאות פורסמו בNEJM . ההמלצה היא להכליל משלב זה רק בקבוצה שלMMR-P. לציין כי הטיפול בפמברוליזומאב כטיפול יחיד נמצא כב ר בסל לחולות עםMMR-D ובשלב זה .לא ברור שהן מרוויחות מהתוספת של לנבטיניב 15 Avapritinib Treatment of adults with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumor (GIST) harboring a platelet- derived growth factor receptor alpha (PDGFRA) exon 18 mutation, including PDGFRA D842V mutations. 2 3 מחקר הNAVIGATOR בחן מתן של אבאפריטיניב בחולים עםGIST גרורתי או לא נתיח הנושא מוטציהD842V בגן PDGFRA . מדובר במוטציה נדירה בGIST שגם היא לא שכיחה ועל כן מדובר במחלה יתומה, אשר הטיפולים הקיימים כיום בסל אינם יעילים בה. מפאת נדירות המחלה הטיפול באבאפריטניב נבדק במחקר חד- זרועי והדגים שיעור תגובה נדיר של95% עם משך תגובה חציוני של22.1 חודשים. המחקר פורסם בLANCET ONCOLOGY עם עדכון בESMO OPEN .. לאור יעילות זו וכן בגלל נדירות המחלה אין היתכנות לביצוע מחקר השוואתי בתרופה זו מול פלסבו אישור התרופה בסל מחייב בדיקה מולקולרית לכל החולים עםGIST גרורתי (כ10-15 בשנה) בעת האבחון. אולם זיהוי של מוטציות אלו ימנע טיפול באוכלוסייה זו בתרופות הכלולות כיום בסל אשר אינן יעילות בחולים אלו וכרוכו ת בפגיעה .רפואית ועלויות מיותרות 16 Encorafenib Encorafenib is indicated in combination with cetuximab, for the treatment of adult patients with metastatic colorectal cancer (CRC) with a BRAF V600E mutation, as detected by an approved test after prior therapy. 20 4 מחקרBEACON בחן משלב של אנקורפניב (מעכב שלBRAF ) וצטוקסימאב אל מול כימותרפיה עם צטוקסימאב בחולים עם סרטן מעי גס גרורתי הנושא מוטצייתBRAF 600E .לאחר קו ראשון כימותרפי לציין ששיעור החולים ע ם מוטציה זו בBRAF הינו כ- 8%, וחולים אלו הינם בעלי פרוגנוזה ירודה מאוד עם היש ,רדות חציונית של פחות משנה משמעותית פחות מחולי סרטן מעי גס אשר אינם נושאים מוטציה זו. התוצאים העיקריים של המחקר היו הישרדות כ וללת ושיעור התגובה. תוצאות המחקר פורסמו בNEJM . הטיפול במשלב הנחקר שיפר את חציון ההישרדות מ5.4 ל8.4 חודשים עםHR של0.6 . לציין כי אין צורך בבדיקה מולקולרית נוספת- תוצאות שלBRAF .קיימות בבדיקת הריצוף שנמצאת בסל 17 Enfortumab vedotin-ejfv PADCEV is indicated for the treatment of adult patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer (mUC) who: 1. have previously received a programmed death receptor-1 (PD-1) or programmed death- ligand 1 (PD-L1) inhibitor, and a platinum-containing chemotherapy in the neoadjuvant/adjuvant, locally advanced or metastatic setting. 50 4 מחקרEV - 301 בחן מתן אנפורטומאב אל מול כימותרפיה לבחירת החוקר במטופלים עם סרטן אורותל יאלי גרורתי אשר .התקדמו לאחר טיפול כימותרפי מבוסס פלטינום וטיפול באימונותרפיה. התוצא העיקרי של המחקר היה הישרדות כוללת תוצאות המחקר פורסמנו בNEJM . הטיפול באנפורטומאב הוביל לעלייה של4 חודשים בחציון ההשרדות, עםHR של 0.7 . לציין כי חולים עם סרטן מסוג זה סו בלים מפרוגנוזה עגומה עם הישרדות ל5 שנים של כ5%. למטופלים כיום א ין טיפול נגיש בסל לטיפול קו שלישי (אלא אם יש להם מוטציה לFGFR ) ומדובר בunmet need. הטיפול בEnfortumab מאושר FDA כבר מ2020 לטיפול בקו3 .ומעלה 18 Tucatinib TUKYSA is indicated in combination with trastuzumab and capecitabine for the treatment of adult patients with HER2-positive locally advanced or metastatic breast cancer who have received at least 2 prior anti-HER2 treatment regimens. In patients with brain metastases after radiotherapy. 40 4 מחקרHER2CLIMB בחן תוספת של טוקטניב למשלב של הרצפטין וקפציטבין בחולות סרטן שד גרורתי עם ביטוי יתר שלHER 2 , לאחר לפחות שני קווי טיפול מוכווניHER 2. התוצא העיקרי היה הישרדות ללא חזרת מחלה אולם נבדקה גם הישרדות כוללת. תוצאות המחקר פורסמו בNEJM עם עידכון בANNALS OF ONCOLOGY . ההישרדות החציונית עם תוספת של טוקטיניב לקסלודה והרצפטין- ה ייתה24.7 חודשים מול19.2 חודשים, עםHR של0.73 האיגוד ממליץ להכליל רק במטופלות עם גרורות מוחיות פעילות (שמחלתם התקדמה במוח לאחר טיפול קרינתי למוח ) לאחר לפחו ת שני קווי טיפול למחל ה גרורתית , שכן הטיפולים החלופיים הינם בעלי פעילות מוגבלת במוח וכן במחקר הנוכחי הרא ו כי אצל חולות עם גרורות מוחיות פעילות נצפה שיפור של9 חודשים בהישרדות הכלליתHR = 0.49 . 19 Avelumab First-Line Maintenance Treatment of Urothelial Carcinoma Bavencio is indicated for the maintenance treatment of patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (UC) that has not progressed with first-line platinum-containing chemotherapy. 100 אולם בפועל רק תוספת של כ 20 (כיוון שהשאר היו מקבלים קיטרודה בקו )שני 4 מחקרJAVELIN BLADDER 100 בחן מתן טיפול אחזקתי באבלומאב בחולים עם סרטן אורותליאלי גרורתי שמחלתם לא התקדמה על טיפול כימי מבוסס פלטינום. התוצא העיקרי של המחקר היה הישרדות כוללת. תוצאות המח קר פורסמו בNEJM . הטיפול באבלומאב שיפר את ההישרדות ב8.8 חו דשים עםHR 0.76 , בשנתיים הייתה עלייה של 11.4% בהישרדות לעומת קבוצת הביקורת. לציין כי מטופלים שיקבלו טיפול אחזקתי באבולומאב לא יקבלו טיפול ק ו2 ,בקיטרודה בהתקדמות המחלה אשר מאושר בסל לקו שני (מטופל יהיה זכאי לאחת התרופות במהלך הטיפול במחלתו כלומר יקוזזו כ80 .)מטופלים שמקבלים היום קיטרודה 20 Amivantamab Mobocertinib/ Treatment of adult patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) with epidermal growth factor receptor (EGFR) Exon 20 insertion mutation, whose disease has progressed on or after platinum-based chemotherapy. 12 3 קבוצה קטנה- כ- 1% מחולי סרטן ריאה שאינו תאים קטנים נושא מ וטציה בEXON 20 שלEGFR . אמיבנטמב- מחקר חד-ז רועיCHRYSALIS בחן מתן של אמיבמטמב לאחר כשלון בקו טיפול כימותרפי. התרופה הביאה לשיעור תגובה של40% , משך תגובה חציוני של11.1 חודשים, חציון של זמן עד להתקדמות המחלה של8.3 חודשים וחציון ההישרדות של22.8 .חודשים מובוסרטיניב- מחקר במטופל ים עם מחלה מתקדמת אחרי כימותרפיה הראה שהטיפול במובוסרטיניב הביא לשיעור תגובה של25-28%, חציון משך תגו בה של17.5 חודשי ם, חציון של זמן עד להתקדמות המחלה של7.3 חודשים וחציון ההישרדות של24 .חודשים כיום בסל בהתוויה זו נמצא אוסימרטיניב בקו ראשון. לאוסימרטיניב ומעכבי ה- EGFR מהדורות הקודמים יעילות נמוכה במוטציה זו, שיערי תגובה צפויים עד10%, ועדיין בהעדר חלופות טובות יותר בסל- אוסימרטיני .ב ניתן לחולים אלו .הכנסה לסל של מובוסרטיניב ואמיבנטמאב תפחית את מספר החולים שמקבלים אוסימרטיניב בשיעור דומה 21 Sotorasib LUMYKRAS is indicated for the treatment of adult patients with KRAS G12C-mutated locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC), as determined by a validated test, who have received at least one prior systemic therapy. 70 3 באנליזה מעודכנת לאפריל2022 של מחקרCodeBreaK 100, הטיפול בסוטורסיב בחולי סרטן ריאה מסוג שאינו תאים קטנים הנושאים את המוטציהKRAS G12C היה כרוך בשיעור תגובה של40.7% , חציון משך התגובה היה12.3 חודשים, חציון של זמן עד להתקדמות המחלה של6.3 חודשים וחציון הישרדות של12.5 חודשים. ביחס ל נתונים היסטוריים מדובר בתוצאות מצויינות לקו שני. אין טיפול מכוון זמין לאוכלוסיית חולים זו, ולאחר סגירת תכ נית חמלה .נרחבת, מטופלים נאלצים לקנות את הטיפול 22 Cabozantinib Differentiated thyroid carcinoma (DTC). Cabometyx is indicated as monotherapy for the treatment of adult patients with locally advanced or metastatic 20 2 differentiated thyroid carcinoma (DTC), refractory or not eligible to radioactive iodine (RAI) who have progressed during or after prior systemic therapy. מחקרCOSMIC - 311 בחן את היעיל ות של הטיפול בקבוזנטניב אל מול פלצבו בחולים עם סרטן ממויין ש ל בלוטת התריס שמחלתם התקדמה תחת טיפול בLENVATINIB אוSORAFENIB . התוצאים העיקריים של המחקר היו שיעור התגובה והישרדות ללא התקדמות מחלה. תוצאות ביניים של המחקר פורסמו בLANCET ONCOLOGY . ה PFS השתפר עם קבוזנטיניב מחציון של1.9 חודשים אל מול ערך שטרם הושג עםHR של0.22. לציין כי מדובר בת ת- אוכלוסייה קטנה של חולי סרטן בלוטת תריס ממויין אשר עמידים לטיפול ביוד רדיואקטיבי ולאחר מכן גם לסורפניב/לנבטיניב, עבור מטופלים אלו אין חלופה טיפולית כיום. לציין כי ציון הESMO הראשוני של הטיפול הינו3 , לאור עלייה בתופעות הלוואי מול פלסבו יש הפחתה של נקודה אולם בהינתן שאין חלופות טיפוליות, אנחנו מתעד פים את .יעילות הטיפול למרות תופעות הלוואי 23 Ripretinib Treatment of adult patients with advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST) who have received prior treatment with 3 or more kinase inhibitors, including imatinib. 5 3 מחקרINVICTUS בחן מתן של ריפרטיניב אל מול פלצבו לחולים עםGIST גרורתי, כקו רביעי. התוצא העיקרי של המחקר היה הישרדות ללא התקדמות מחלה, תוצאות המחקר פו רסמו בLANCET ONCOLOGY . הטיפול בריפטיניב שיפר את הPFS החציוני מחודש אחד ל6.3 חודשים עםHR של0.15 . לציין כי המחקר לא תוכנן להוכיח שיפור בהישרדות ועל כן תוצא זה הינו אקספלורטורי, במגבלה זו נצפה שיפור של מעל8 .חודשים בהישרדות הכוללת אין כיום חלופה אחרת ל טיפול בקו רביעי בחוליGIST וכל כן מדובר בUNMET NEED . בדיון בחוג הוצגו מספר .חולים המקבלים את התרופה בארץ כמתן חמלה שחזרו לתפקוד מלא לאחר שהיו בהוספיס בית 24 Dabrafenib \ Trametinib BRAF V600E Mutation-Positive Unresectable or Metastatic Solid Tumors Dabrafenib is indicated, in combination with trametinib, for the treatment of adult and pediatric patients 6 years of age and older with unresectable or metastatic solid tumors with BRAF V600E mutation who have progressed following prior treatment and have 2 no satisfactory alternative treatment options. Limitations of use: Dabrafenib is not indicated for treatment of patients with colorectal cancer because of known intrinsic resistance to BRAF inhibition. הדרייברBRAF V 600 הוא אונקוגן המשויך לרוב עם מחלה אג רסיבית, עם מטופלים השורדים פחות, וחיים ללא ( מחלה פחות ממקביליהם ללא המוטציהwt ). מוטצייתBRAF V 600 נוכחת ב- 7-15% מכלל הגי .דולים הסרטניים למרבית מהגידולים הנדירים הנושאים מוטצייתBRAF V600E ישנם טיפולים מוגבלים בקווים מתקדמים, או אין ,אופציות טיפוליות כלל ומכאן ה- unmet need בטיפול לאוכלוסיה זו. דברפניב וטרמטיניב הינם מעכבי ם של הקינאזות BRAF ו- MEK , בהתאמה. המשלב כלול בסל הבריאות בישראל כטיפול במלנומה, בסרטן ריאה מסוגNSCLC ובסרטן בלוטת התריס מסוגATC . ההתוויה מחריגה סרטן מסוגcolorectal בו הודגם מסלול עמידו ת לעיכובBRAF . המשלב אושר באינדיקציה זו בFDA על סמך מספר מחקרי פאזה שנייה בהן שיעור התגובה היה כ40% (מחקריNCA- MATCH וBRF 117019 .) 25 Belzutifan Treatment of adult patients with von Hippel-Lindau (VHL) disease who require therapy for VHL associated renal cell carcinoma (RCC), central nervous system (CNS) hemangioblastomas, or pancreatic neuroendocrine tumours (pNET), and for whom localised procedures are unsuitable or undesirable. 2 3 מטופלים עם מחלת הVHL הנדירה נוטים לפתח גידולים חוזרים מגיל צעיר כולל גידוליRCC. המטרה בניהול המטו פלים היאnephron-sparing, כלומר כמה שפחות ניתוחים שעלולים לפגוע בתפקוד הכ .לייתי מחקרMK - 6482-004 בחן במחק ר חד-ז רועי מתן של בלזוטיפן למטופלים אלו אשר פיתחוRCC . התוצא הראשי היה שיעור התגובה. תוצאות המחקר פורסמו בNEJM. בלזוטי( פן גרם לעצירה או נסיגה של המחלה אצל כל המטופלים59% ,נסיגה39% מחלה יציבה) עם משך תגובה ארוך, לאחר שנה לא נצפתה התקדמות מחלה באף מטופל ו83% מהמטופלי ם היו ללא התקדמות מחלה לאחר שנתיים. לציין כי נצפתה תגובה גם בגידולים נוספים של המטופלים הנ"ל, כולל ג ידולי ם ,בכליהpNETs והמנגיובלסטומות בCNS. לאור נדירות המחלה מדובר בunmet need ללא חלופה טיפולית ולא צפוי .להיות מחקר בעתיד עם חוזק מחקרי גדול יותר 26 Durvalumab ES SCLC Imfinzi in combination with etoposide and either carboplatin or cisplatin is indicated for the first line treatment of patients with extensive-stage small cell lung cancer. 230 3 מחקרCaspian ( בחן תוספת דורבהלומאב אל מול כימותרפיה לבד בסרטן ריאה עם תאים קטניםSCLC) מפושט. התוצ א העיקרי היה הישרדות כוללת, התוצאות פורסמו בLANCET ONCOLOGY. הט יפול בדורבלומאב הוביל לשיפור בהישרדות הכוללת של2.4 חודשים עםHR של0.71 . אולם באופן חשוב, במעקב של3 שנים נצפתה עלייה בהישרדות מ 5.8% ל17.6% דהיינו מעל10% שיפור בהישרדות לאורך3 שנים במחלה קטלנית עם מיעוט אפשרויות טיפוליות. א ין ,אימונותרפיה בסל למחלה זו ומטופלים רבים רוכשים את הטיפול מכיסם, לאחר שתכנית חמלה עם מעל100 מטופלי ם .נסגרה 27 Trastuzumab deruxtecan Treatment of adult patients with locally advanced or metastatic HER2-positive gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma who have received a prior trastuzumab-based regimen. 20 4 מחקרDESTINY GASTRIC 01 בדק את היעילות של טרסטוזומאב דרוקסטקאן לעומת כימותרפיה לבחירת החוקר בחולים עם סרטן קיבה גרורתיHER 2 חיובי כקו שני. התוצא העיקרי היה שיעור התגובה אולם נבדקה גם ההישרדו ת הכוללת. תוצאות המחקר פורסמו בNEJM . הטיפול בטרסטוזומאב דרוקסטקאן הביא לעלייה בחציון ההישרדות מ8.9 ל 12.5 חודשים, עםHR של0.6 . שיעור התגובה עלה מ14% ל51% 28 Lutetium-177 prostate specific membrane antigen 617 Pluvicto is a radioligand therapeutic agent indicated for the treatment of adult patients with prostate-specific membrane antigen (PSMA)-positive metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) who have been treated with androgen 70 4 receptor (AR) pathway inhibition and taxane-based chemotherapy. מחקר VISION בחן את היעילות של לוטיציום- 177 - PSMA אל מול ט יפול סטנדרטי בסרטן ערמונית גרורתי עמיד לסרוס, הקולט במיפויPSMA (מהווה ביומרקר ליעילות הטיפול). לוטיציום- PSMA הינו טיפול ייחודי מבוסס תרנוסטיקה. התוצאים העיקריים היו הישרדות כוללת והישרדות ללא התקדמות מחל ה. תוצאות המחקר פורסמנו ב NEJM . הטיפול בלוטיציוםPSAM שיפר את הישרדות החציונית ב4 חודשים עםHR של0.62. מדובר הטיפול הניתן אחת ל6 שבועות עד מקסימום של6 .טיפולים עם סבילות מצוינת לטיפול 29 Enzalutamide Treatment of adult men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC) in combination with androgen deprivation therapy. In patients with LOW burden disease 40 4 מחקרENZAMET בחן מתן אנזלוטמיד בסרטן ערמונית גרורתי רגיש לסירוס. תת- קבוצה במחקר ז ה הייתה עם נפח מחלה נמוך, אינדיקציה שאין עבורה חלו פה כעת בסל. התוצא העיקרי היה הישרדות כוללת. תוצאות המחקר פורסמנ ו ב NEJM עם עדכון בכנסASCO 2022 . בנפח מחלה נמוך אנזלוטמייד שיפר הישרדות עםHR של0.54 , עם שיפור הישרדות לאחר5 שנים של14%. עמדתנו היא שאמנם אבירטרון לא הוגשה לסל באינדיקציה זו, אך לאור תוצאות דו מות .עם אבירטרון במחקר סטמפיד, ניתן לשקול להכניסו כחלופה שקולה 30 Cemipliab Basal Cell Carcinoma LIBTAYO as monotherapy is indicated for the treatment of adult patients with locally advanced or metastatic basal cell carcinoma (laBCC or mBCC) who have progressed on or are intolerant to a hedgehog pathway inhibitor (HHI). 33 3 מחקר1620 בחן מתן של סמיפלימאב בחולים עםBASAL CELL CARCINOMA (BCC ) מתקדמת מקומית או גרורתית אשר התקדמו תחת טיפול בחוסמי מסלול הHEDGEHOG או נאלצו להפסיק טיפול זה בשל חוסר סביל .ות מחקר זה היה מחקר חד-זרועי אשר הר אה שיעור תגובה של31% , עם משך תגובה חציוני שטרם הושג עם מעקב חציוני של19 חודשים. המחקר פורסם בLANCET ONCOLOGY . במרבית המקרים של שימוש ממושך בחוסמיhedgehog מפתח הגידול עמידות ומתקדם למרות טיפול. לציין כי במקרים רבים גי דולים אלו כרוכים בפגיעה אסתטית קשה ה פוגעת באופן קשה באיכות החיים של המטופלים ויכולתם לבוא בקהילת בני אדם. מכיוון שBCC ,גרורתי הינו מצב נדיר לא סביר שיתנהל מחקר השוואתי, מסיבה זו ומכיוון שמדובר בUNMET NEED ההמלצה היא להכליל תרופה זו על סמך מחקר לא השוואתי . 31 Tebentafusp- tebn KIMMTRAK is indicated as monotherapy for the treatment of human leukocyte antigen (HLA)- A*02:01-positive adult patients with unresectable or metastatic uveal melanoma. 6 4 מ חקרIMCgp 100-202 בחן מתן של טבנטפוספ אל מול טיפולים לבחיר ת החוקר (מרבית החולים בזרוע הביקורת טופלו ( בפמברוליזומאב) בחולים עם מלנומה של גלגל העיןUVELA MELANOMA) גרורתית. הטיפול ניתן רק לתת- קבוצה של חולים אשר נושאים את האללHLA A 02:01 בשל מנגנון הפעולה של התרופה שהיא מולקולה בי- ספציפית הקושרת לימפוציטים מצד אחד ומצדו השני קושרת אנטיגן של הגידול כאשר זה מוצג עלMHC מהפלוטיפ זה. התוצא העיקרי של המחקר היה הישרדות כוללת, כאשר ההישרדות בשנה עלתה מ59% ל73% בחולים שטופלו בטבנטפוספ. זו הראתה שיפור מ תוצאות המחקר פורסמו בNEJM. מדובר במחלת יתום עם פרוגנוזה ירודה כאשר ל ראשונה יש טיפול .שהוכיח עלייה בהישרדות 32 Olaparib HRR Gene-mutated Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Treatment of adult patients with deleterious or suspected deleterious germline or somatic BRCA1/2 or ATM- mutated metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) who have progressed following prior treatment with enzalutamide or abiraterone. 25 4 מחקרProfound בחן מתן של אולפריב אל מול טיפול הורמונלי (אבירטרון או אנזלוטמייד) בסרטן ערמונית גרורתי עמיד ,לסרוס. היו מספר זרועות במחקר נתמקד בזרוע שכללה בעלי מוטציות בBRCA אוATM . התוצא העיקרי היה הישרדות ללא התקדמות (הדמייתית) במחלה. תוצאות המחקר פרוסמו בNEJM. מתן אולפריב שיפר את ההישרדות הכוללת ב3.4 חודשים עםHR של0.64 , עםRR של33% מול2% עם טיפול סטנדרטי. עדכון שפורסם ב2022 מצ ביע על שיפור באיכות החיים עם טיפול זה. מדובר בטיפול מוכוון מטרה פומי. לאור יעילות גבוהה יותר בקבוצה של מוטציה בBRCA 1/2 לעומתATM , האיגוד מבקש להגביל את ההתוויה לBRCA 1/2 ללאATM . בקבוצת החולים עם מוטציה ב- BRCA 2 חציון ההישרדות הכוללת היה24.8 חודשים על הט יפול עם אולפריב לעומת15.2 ,חודשים בזרוע ההשוואה עםHR 0.59 . 33 Apalutamide Indicated in adult men for the treatment of metastatic hormone‐ sensitive prostate cancer (mHSPC) in combination with androgen 30 4 deprivation therapy (ADT). In patients with contraindication or intolerance to abiraterone + prednisone מחקרTITAN בחן מתן אפלוטמייד כתוספת לטיפול הורמונלי בחולי סרטן ערמונית גרורתי. התוצאים הראשיים היו הישרדות כוללת והישרדות ללא התקדמות מחלה. תוצאות המחקר פורסמו בNEJM ובLANCET ONCOLOGY עם עדכון בכנסEAU ב2021 . אפלוטמייד שיפר את הישרדות עםHR של0.65. האיגוד מציע להכליל רק לחולים שלא יכולים לקבל או לסבול טיפול באבירטרון ופרדניזון שהינו חלופה בסל. קונטרה-אינדיקציות ל :אבירטרון ופרדינזון כדלהלן . 1 . עליות באנזמי כבד פי5 מעל נורמהGrade 3 או עליה .ברמת בילירובין פי שלוש מעל נורמה2. יל"ד עמי ד לטפול .תרופתי3. אי- ספיקת לבNYHA III –IV . 4. היפוקלמי .ה רפרקטורית לתיקון5 .. סכרת עמידה לטפול תרופתי6 . .מיופטיה, כולל ראבדומיוזיס7. רגישות לתרופה (נפיחות בפנים, גרד מלווה בפריחה, קשיי נשימה, קשיי בליע .)ה8 . הפרעות קצב כגון הארכתQT אוTorsades de Pointes . 8 .. אירועים חוזרים של היפגוליקמיה 34 Darolutamide Treatment of patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC) in combination with docetaxel. In patients with contraindication or intolerance to abiraterone + prednisone 30 4 מחקרARASENS בחן מתן של דרולוטמייד כתוספת לטיפול הורמונלי בחולי סרטן ערמונית גרורתי. התוצא הראשי ה יה הישרדות כוללת. תוצאות המחקר פורסמו בNEJM . דרולוטמייד שיפר הישרדות עםHR של0.68 . האיגוד מציע להכליל רק לחולים שלא יכולים לקבל או לסבול טיפול באבירטרון ופרדניזון שהינו חלופה בסל. קונטרה- אינדיקציות . :לאבירטרון ופרדינזון כדלהלן1 . עליות באנזמי כבד פי5 מעל נורמהGrade 3 או עליה ברמת בילירובין פי שלוש מעל .נורמה2 .. יל"ד עמיד לטפול תרופתי3. אי-ס פיקת לבNYHA III –IV . 4. היפוקלמיה רפרקטורית לתיק .ון5 . סכרת .עמידה לטפול תרופתי6 .. מיופטיה, כולל ראבדומיוזיס7. רגישות לתרופה (נפיחות בפנים, גרד מלווה בפריחה , קשיי .)נשימה, קשיי בליעה8 . הפרעות קצב כגון הארכתQT אוTorsades de Pointes . 8. אירועים חוזרים של היפגו.ליקמיה 35 Nivolumab In combination with ipilimumab, is indicated for the first-line treatment of adult patients with unresectable advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). 5 4 מחקרCHECKMATE - 648 בחן את היעילות שלIPILIMUMAB LOW DOSE עםNIVOLUMAB בחולים עם סרטן וושט מסוגSQUAMOUS CELL CARCINOMA גרורתי או מתקדם מקומית אל מול טיפול כימותרפי. חולים שקיבלו את המשלב האימונותרפי הראו שיפור בהישרדות הכוללת מ10.7 ל12.8 חודשים ללא תלות בביטויPD-L1 עם HR של0.78 . חולים עם ביטויPD-L1 מעל1 ( CPS) הר או שיפור גדול יותר מ9.1 ל13.7 חודשים עם HR של0.62 . 36 Trastuzumab deruxtecan Treatment of adult patients with unresectable or metastatic HER2- positive breast cancer who have received a prior anti-HER2-based regimen either: - in the metastatic setting, or - in the neoadjuvant or adjuvant setting and have developed disease recurrence during or within six months of completing therapy. 12 3 מחקרDestiny breast 03 בחן מתן של טרסטוזומאב דרוקסטקאן אל מולT-DM 1 בחולות סרטן שד עם ביטוי יתר של HER 2 בקו שני. ה תוצא הראשי של המחקר היה הישרדות ללא התקדמות מחלה . טרסטוזומאב דרוקסטקאן הראה שיפור בחציון הישרדות ללא התקדמות מחלה מ7.2 ל25.1 חודשים עםHR של0.26 . רובן של החולות מתוקצבות במסגרת הקו השלישי 37 Neratinib Extended adjuvant breast cancer. Extended adjuvant treatment of adult patients with early-stage hormone receptor positive HER2- overexpressed/amplified breast cancer and who are less than one year from the completion of prior adjuvant trastuzumab based therapy. With at least 1 positive lymph node or residual disease after neo-adjuvant therapy. 25 A מחקרExteNET ,בחן מתן של נרטיניב כטיפול משלים בחולות סרטן שדHER 2 חיובי, לאחר ניתוח ואשר השלימו טי פול משלים בטרסטוזומאב. הטיפול נמצא כבר בסל לחולות עם4 בלוטות מעורבות ומעלה וכעת הבקשה היא להכליל החל מבלוטה אח ת נגועה ו/או בחולות אשר לא הגיעו לתגובה פתולוגית מלאה לאחר טיפול קדם-ניתוחי. התוצ א הראשי של ( מחקר זה היה הישרדות ללא חזרה של מחלה חודרניתiDFS ). בחולות אשר לא הגיעו לתגובה פתולוגית מלאה היה ש יפור של7.4% בiDFS בחמש שנים ושיפור של9.1% בהישרדות עםHR של0.47 . 38 Pemigatinib / Infigratinib Pemazyre monotherapy is indicated for the treatment of adults with locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma with a fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2) fusion or 10 3 rearrangement that have progressed after at least one prior line of systemic therapy. מחקרFIGHT 202 בדק את היעילות של פמיגטיניב אצל בחולים עם כולנגיוקרצינומה וFGFR2 fusion \rearrangement בקו שני ומעלה. המחקר הראה שיעור תגובה של35%, תגובה חציונית לטיפול של 7.5 חודשים . על מנת לאתר מטופל .ים שמתאימים לטיפול זה יש להכניס בדיקה מולקלרית לכלל החולים בקו שני המחקר CBGJ398X2204 Phase 2 בחן מתן של אינפיגרטיניב בחולים עם כולנגיוקרצינומה גרורתית. המחקר הראה שיעור תגובה של21% בחולים עםFGFR2 FUSION, בקו שלישי ומעלה 39 Paclitaxel protein bound particles Abraxane in combination with gemcitabine is indicated for the first-line treatment of adult patients with metastatic adenocarcinoma of the pancreas. 50 2 האברקסן ניתן בשילוב עם גמציטבין כטיפול סטנדרטי בקו ראשון לחולים עם סרטן לבלב גרורתי כקו ראש ון שאינם יכולים ( לקבל משלב של שלוש תרופותFOLFIRINOX ). התשלובת נבדקה אל מול גמזר בלבד במחקר פאזה שלישית עם תוצא ראשי של הישרדות כוללת, התוצאות פורסמו בNEJM . המשלב שיפר את ההישרדות החציונית מ6.8 ל8.5 חודשים. ההישרדות בשנה עלתה מ22% ל35% ובשנתיים מ4% ל9% . .כיום חולים רבים קונים טיפול זה שמהווה כאמור סטנדרט טיפולי ואין לו חלופה 40 Nivolumab + Relatlimab Treatment of adult and pediatric patients 12 years of age or older with unresectable or metastatic melanoma. 25 3 מחקרRELATIVITY - 047 בחן משלב הני תן כקו-פורמולציה של ניבולומאב עם רלטלימאב (נוגדן מונוקלונאלי כנגד LAG 3 ) אל מול ניבולומאב מונותרפיה, בחולים עם מלנומה גרורתית או לא נתיחה בקו ראשון. התוצא העיקרי של ה מחקר היה הישרדות ללא התקדמות מחלה. תוצאות המחקר פורסמו בNEJM . מתן של המשלב שיפר את הPFS ב שנה אחת מ 36% ל47.7% , עםHR של0.75. החלופה כיום בסל היא משלב של ניבולומאב עם איפילימומאב. ביחס למשלב הקיים , המשלב של רלטילמאב וניבולומאב כרוך בסיכון נמוך יותר לתופעות לוואי קשות. לאור זאת הכנסה של המשלב לסל תאפשר לחסוך לחלק מהחולים תופעות לוואי חמורות, כ אשר מיעוט החולים אשר יתקדמו על המשלב ועדיין יהיו כש ירים לקבל את המשלב הקיים הכולל איפילימומאב יקבלו זאת בקו השני. יהיו חולים אשר יזדקקו למשלב איפיליממאב .וניבולומאב בקו הראשון ואלו לא יקבלו את המשלב החדש 41 Atezolizumab Tecentriq, in combination with bevacizumab, paclitaxel, and carboplatin, is indicated for the 30 3 first-line treatment of adult patients with metastatic non- squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). In patients with EGFR mutant or ALK-positive NSCLC, TECENTRIQ, in combination with bevacizumab, paclitaxel, and carboplatin, is indicated only after failure of appropriate targeted therapies טיפול משולב זה של4 תרופות הראה שיפור בהישרדות בחולים עם מוטציה ב- EGFR ו- ALK לעומת טיפול עם כימותרפיה ואבסטין. באנליזה סופית מהשנה של מטופליEGFR שטופ לו ב- EGFR TKI כקו ראשון- HR = 0.74 עם הישרדות של27.8 חודשים לעומת18.1 חודשים עם תוספת של אטזוליזומב למשלב של אבסטין וכימותרפיה (אם נית ן כקו טיפול ראשון- HR = 0.6). זהו המשלב היחיד הכולל אימונותרפיה שהדג ים שיפור בהישרדות בקבוצת חולים זו עם מוטציות. חשוב להדגי ש כי אימונותרפיה נכללת בסל עבור קבוצת חולים אלו, וניתנת להם בקו טיפול מתקדם כטי פול בודד .אחרי כימותרפיה, כך שתוספת העלות היא עבור הוספת אבסטין בלבד 42 Niraparib \ Rucaparib \ Olaparib Monotherapy for the maintenance treatment of adult patients with platinum sensitive relapsed high grade serous epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer who are in response (complete or partial) to platinum based chemotherapy. Patients with HRD that are not BRCA mutant. 30 3 ההתייחסות היא ל3 מעכביPARP הנ"ל כCLASS EFFECT . המחקרים התומכים הינםARIEL 3 ,עבור רוקפריב NOVA עבור נירפריב וSTUDY - 19 עבור אולפריב. מטרה ראש ונית בכל המחקרים היתהPFS , בחלקם היתה מטרה שניונית שלOS . האיגוד מבקש לצמצם את ההגשה רק לחולות עםHRD . בקבוצה זו יש שיפור של4-5 חודשים ב PFS . עםHR 0.38- 0.44 במתן של מעכבPARP 43 Pembrolizumab KEYTRUDA is indicated for the treatment of adult and pediatric patients with unresectable or metastatic tumor mutational burden-high (TMB-H) [≥10 mutations/megabase (mut/Mb)] 3 solid tumors, as determined by a validated test, that have progressed following prior treatment and who have no satisfactory alternative treatment options. מחקרKEYNOTE - 158 בחן במחקר חד-זרועי מתן של פמברוליזומאב לחולים עם סרטן גרורתי שמיצו קווי טיפול עם וללא עומס מוטציות ג בוה (מעל10 לMB) ללא קשר לסוג ההיסטולוגי של הגידול. התוצא הראשי היה שיעור התגו ,בה התוצאות פורסמו בLANCET ONCOLOGY . בקבוצת הTMB-HIGH פמברוליזומאב הוביל לשיעור תגו בה של 29% .עם תגובה ממושכת, מצריך ריצוף לכלל הגידולים 44 Eribulin Treatment of patients with locally advanced or metastatic breast cancer who have progressed after at least one chemotherapeutic regimen for advanced disease. Prior therapy should have included an anthracycline and a taxane in either the adjuvant or metastatic setting unless patients were not suitable for these treatments. 2 אריבולין נבדק במחקרEMBRACE .אל מול כימותרפיה לבחירת החוקר בחולות עם סרטן שד גרורתי, מקו שלישי התוצא הראשי היה הישרדות כוללת. תוצאות המחקר פורסמו בLANCET . הטיפול באריבולין ישפר את ההישרדות מ 10.6 חודשי ם ל13.1 עםHR של0.81 . 45 Olaparib First-Line Maintenance Treatment of Germline BRCA-mutated Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma. . maintenance treatment of adult patients with deleterious or suspected deleterious gBRCAm metastatic pancreatic adenocarcinoma whose disease has not progressed on at least 16 weeks of a first-line platinum- based chemotherapy regimen. 25 3 מחקרPOLO בדק את הטיפול ב- OLAPARIB אצל חולים עם סרטן לבלב גרורתי נשאים של מוטציה BRCA כטיפול אחזקתי לאחר טיפול כימותרפי (לאחר התייצבו ת של מחלה תחת טיפול כימותרפי שכלל פלטינום). התוצא הראשי הי ה הישרדות ללא התקדמות מחלה. תוצאות המחקר פורסמו בNEJM. הטיפול ב- OLAPARIB הוביל לעלייה בPFS מ3.8 ל7.4 עםHR של0.53 . 46 Lurbinectedin Treatment of adult patients with metastatic small cell lung cancer (SCLC) with disease progression on or after platinum-based chemotherapy. With a chemotherapy free interval (CTFI) > 90 days. 115 2 בחולי סרטן ריאה מסוג תאים קטנים עם מחלה רגישה לפלטינום (התקדמות מחלה מעל90 ימים מסיום הטיפול בפלט ,)ינום שיעור התגו בה היה45% עם משך תגובה של6.2 חודשים. הכימותרפיה היחידה שאושרה לקו טיפול שני בסרטן ריאה מסוג תאים קטנים מזה20 .שנה 47 Larotrectinib Treatment of adults with solid tumors that: • have a neurotrophic tyrosine receptor kinase (NTRK) gene fusion without a known acquired resistance mutation, - are metastatic or where surgical resection is likely to result in severe morbidity, and - have either progressed following treatment or have no satisfactory alternative therapy. As 1st line for patients in whom there is no evidence based alternative. 5 3 Entrectinib אינדיקציה אגנוסטית לחולים עם גידולים סולידיים ומוטצייה נדירה מסוג איחויFUSION שלNTRK - לרוטרקטיניב- באנליזה מאו חדת של3 ( מחקרים בילדים ומבוגרים עם גידולים הנושאים את האיחוי הנדיר159 )חולים- שיעור התגובה היה79% , משך התגובה החציוני35.2 חודשים (בממאירויות שונות3.5-35.2 ) אנטרקטיניב- באנליזה מאו חדת של3 מחקרים במבוגרים עם גידולים הנושאים את האיחוי הנדיר- 54 חולים- שיעור התגובה היה57% , משך התגובה החציוני היה10 חודשים. ההמלצה היא לאפשר מתן של טיפול זה,כבר בקו הראשון .בגידולים בהן אין טיפול מבוסס עדויות בקו הראשון חלופות בסל משלב זה יפורטו אינדיקציות שהוגשו להכללה בסל שבעבורן יש חלופות טובות ושקולות, ואנו ממליצים להכלילן ב נוסף Pembrolizumab Treatment of adult and pediatric patients with recurrent locally advanced or metastatic Merkel cell carcinoma. 3 מחקר KEYNOTE - 017 בחן במחקר חד-זרועי מתן של פמברוליזומאב בחולים עם מרקל סל קרצינומה .התוצא העיקרי היה שיעור התגובה ,אשר היה 56% במחקר זה .שיעור ההיש רדות לשנתיים היה 68.7% .תוצאות עדכון המחקר פורסמו ב JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY .קיימת בסל חלופה לחולים אלו AVELUMAB .אנחנו מבקשים להוסיף את פמברוליזומאב כחלופה נוספת . Selpercatinib RET Fusion-Positive Thyroid Cancer. Treatment of adult and pediatric patients 12 years of age and older with advanced or metastatic RET fusion-positive thyroid cancer who require systemic therapy and who are radioactive iodine-refractory (if radioactive iodine is appropriate). 3 מח קרLIBRETTO - 001 בחן מתן של סלפרקטיניב בחולים עם סרטן של בלוטת התריס עם מוטציה בRET . התוצא הראשי היה שיעור התגובה. שיעור התגובה עם סלפרקטיניב היה77.3% . Selpercatinib RET-Mutant Medullary Thyroid Cancer. Treatment of adult and pediatric patients 12 years of age and older with advanced or metastatic RET- mutant medullary thyroid cancer (MTC) who require systemic therapy. 3 מחקרLIBRETTO - 001 בחן מתן של סלפרקטיניב בחולים עם מדולרי תירואיד קרצינומה עםRET FUSION . התוצא הראש י היה שיעור התגובה, תוצאות המחקר פורסמו בNEJM . נמצא שיעור תגובה של69% . והישרדות ללא התקדמות מחלה בשנה של82% . Selpercatinib Metastatic RET Fusion-Positive Non-Small Cell Lung Cancer Treatment of adult patients with metastatic RET fusion-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). 3 מחקרLIBRETTO-001 בחן מתן של סלפרקטיניב בחולי סרטן ריאה מסוגNSCLC כקו ראשו ן או לאחר טיפול כימותרפי מבוסס פלטינום. התוצא הראשי היה שיעור תגובה. תוצאות המחקר פורסמו בNEJM. בקו שני שיעור התג ובה היה64%ע עם חציון משך תגובה של17.5 חודשים. בקו ראשון שיעור התגובה היה85% . Enzalutamide Treatment of adult men with high risk non metastatic castration resistant prostate cancer. 10 4 מחקרPROSPER בחן תוספת של אנזלוטמייד לטיפול הורמונלי בחולים עם סרטן ערמונית בסיכון גבוה אולם ללא עד ות הדמייתית לגרורות. אנזלוטמייד שיפר הישרדות ב10.7 חודשים עםHR של0.73 . יוגבל למטופלים עלADT עם זמן הכפלתPSA של פחות מ10 חודשים ועם בדיקתPET PSMA ללא עדות לגרורות. מדובר בטיפול ללא תוספת עלות .כחלופה לתרופות שבסל