חומר רקע

'טל 077-9116436 Tel נייד 050-8685454 Mobile 'פקס077-3180715 Fax דוא"ל [email protected] Email www.mayagips.com 1 24.6.21 הקדמת גיל הממוגרפיה כבדיקת סקר לנשים בסיכון רגיל כללי על פי נתוני משרד הבריאות מאובחנות בישראל מדי שנה כ - 5000 חולות חדשות עם סרטן שד , כרבע מהן בגילאים 40-50 . מחקרים רבים הראו כי ב סרטן שד קיים קשר ברור בין שלב האבחון לסיכויי הריפוי. ככל שהגידול מאובחן בשלב .מוקדם יותר כך שיעור ההשרדות גבוה יותר בעשורים האחרונים .חלה ירידה פרוגרסיבית בתמותה מסרטן שד בכל העולם המערבי ירידה זו מיוחסת לשיפור באבחון ה מוקדם של סרטן שד , ביכולת אפיון .תכונות הגידול הסרטני ובטיפול האונקולוגי הערכת יעילות הממוגרפיה כבדיקת סקר שמטרתה הקטנת התמותה מסרטן שד ., מורכבת מאד ובעייתית מחקרי הבסיס, אשר היו רנדומלים ותצפיתיים, התקיימו בשנות ה - 70-80 של המאה הקודמת. רובם הדגימו יתרון בעל מובהקות סטטיסטית)לקבוצת הממוגרפיה בהשוואה לקבוצת המעקב (קבוצת הביקורת. ה שונות ה רבה בין המחקרים ב פרמטרים כמו הגדרת אוכלוסיית המחקר ,, תדירות בדיקות הממוגרפיה המספר המצטבר ,של הבדיקות טכניקת צילום הממוגרפיה עצמה , משך המעקב והמידע לגבי ביצוע בדיקות ממוגרפיה מחוץ .למסגרת המחקר, משפיעה על התוצאות ומקשה על הערכת יעילות הבדיקה קושי נוסף בהערכת יעילות הבדיקה נובע מהבדלים ברגישות הממוגרפיה ה רנטגנית אשר היתה בשימוש ב מחקרים הרנדומלים , ל עומת ה ממוגרפיה הדיגיטלית ה מקובלת כיום ( digital mammography ), ו נחשבת לבדיקה רגישה יותר , בעיקר במקרים של שד צפוף . במשך השנים נעשו מספר עיבודים סטטיסטיים של נתוני המחקרים במשותף, מטאנליזה, בנסיון להקטין את השונות ולחדד את המגמות, ע"י הגדלת המדגם. אלה הדגימו, באופן כללי, הקטנה של כ - 20% ,, עם מובהקות סטטיסטית בתמותה מסרטן שד בקבוצה הממוגרפיה, לעומת קבוצת המעקב, בקרב נשים בגילאים50-74 . יש להדגיש שמדובר בנשים בסיכון רגיל ולא נשים המוכרות כבעלות סיכון גבוה או נשאיות מוטציה בגניםBRCA1&2 . חלק מהמחקרים הדגימו ירידה בתמותה בקרב נשים בגילאים39-49 אך זו היתה נמוכה יותר ולא הגיעה למובהקות סטטיסטית. בחלק מהמטאנליזות הודגמה מובהקו ת סטטיסטית לירידה בתמותה בקרב נשים בגילאים39-49 אך זו הופיעה לאחר גיל50 . יתכן שהשוני בתוצאות בין נשים בגילאים39-49 לנשים בגילאים50-74 נובע מהשכיחות הנמוכה יותר של סרטן שד בטווח הגילאים הצעיר1 . חשוב לציין ,שהאנליזה לפי קבוצת גיל היא רטרוספקטיבית, כלומר לא הופיעה בתכנון המחקרים גורם הפוגם .מראש בתקפותה הסטטיסטית ללא ספק חל בעשור האחרון שיפור משמעותי בתוצאות הטיפוליות בסרטן שד. שיפור זה מקטין את תרומת הממוגרפיה להפחתת התמותה מסרטן שד. מידת ההפחתה לא ניתנת להערכה מדוייקת מאחר שמחקרי הממוגרפיה .בוצעו, כאמור, לפני זמן רב ,עם זאת גם כיום שלב המחלה בעת האבחנה ממשיך להיות ה גורם בקביעת הפרוגנוזה ו מכאן החשיבות הגבוהה ל המשך החתירה לאבחון מ וקדם. 'טל 077-9116436 Tel נייד 050-8685454 Mobile 'פקס077-3180715 Fax דוא"ל [email protected] Email www.mayagips.com 2 פרסומים מהשנים האחרונות ,בהעדר מחקרים חדשים, ובהתחשב בחשיבות הנושא מאחר שכרבע מגידולי השד מאובחנים בקרב נשים הצעירות מגיל50 , רובן בטווח הגילאים40-50 ., הויכוח לגבי הגיל האופטימלי לתחילת הממוגרפיה נמשך ב - 2017 פורסם עיבוד סטטיסטי המבוסס על נתוני ה - Cancer Intervention and Surveillance Modeling Network (CISNET) . בעיבוד זה נערכה השוואה של שיעור הירידה בתמותה מסרטן שד בקרב נשים בסיכון רגיל אשר ביצעו בדיקות ממוגרפיה עפ"י לוחות הזמנים השונים, כפי שמומלץ ע"י האיגודים השונים2 . במחקר הושוו3 :מסלולים 1. ממוגרפיה שנתית בגילאים40-84 . 2. ממוגרפיה שנתית בגילאים45-54, ואחת לשנתיים בגי לאים55-79 . 3. ממוגרפיה אחת לשנתיים בגילאים50-74 . ,עפ"י תוצאות המחקר הירידה הגדולה ביותר בתמותה39.6% , היתה במסלול1 , בו גיל התחלת הממוגרפיה היה 40 והתדירות– אחת לשנה. במסלול2 , בו גיל התחלת הממוגרפיה היה45 והתדירות שנתית ב - 10 שנים הראשונות ו ב המשך דו -שנתית, נצפתה ירידה נמוכה יותר של30.8% בלבד. במסלול3 הירידה היתה הנמוכה ,ביותר23.2% . במסלול זה גיל התחלת הממוגרפיה היה50 .ותדירותה דו שנתית ב - 9.20 פורסמו התוצאות הסופיות של המחקר הבריטיUK Age trial 3 .ב מחקר, אשר כלל כ - 160,000 ,נשים נערכה השוואה בין נשים אשר הוזמנו (קבוצת הממוגרפיה) או לא הוזמנו (קבוצת הביקורת) לבדיקת ממוגרפיה שנתית החל מגיל39-41 ועד גיל49 . מגיל50 – כל הנשים הוזמנו לבדיקת ממוגרפיה כחלק מתכנית הסקר .הארצית במעקב חציוני של22.8 שנים נמצא שלאחר תום תקו פת המחקר, במעקב חציוני של10 שנים, שיעור התמותה מסרטן שד היה גבוה משמעותית בקבוצת הבקורת בהשוואה לקבוצת הממוגרפיה. כלומר ביצוע הממוגרפיה בין הגילאים39-41 ועד גיל49 הפחית את שיעור התמותה מסרטן שד בכ - 25% . כאשר המשיכו לעקוב , מעבר ל - 10 ה שנים הראשונות (חציוני), לא .נצפה הבדל משמעותי בשיעור התמותה מסרטן שד בין שתי הקבוצות כלומר, במחקר זה השפעת הממוגרפיה על הירידה בתמותה, בקרב נשים אשר החלו מעקב ממוגרפיה בגילאים39- 41 , חלה רק ב - 10 השנים הראשונות למעקב ,. לאחר תקופה זו, כאשר כל הנשים מוזמנות לבדיקת ממוגרפיה האפקט של ביצוע הב .דיקה בשנים הראשונות אינו ניכר בעבודתה של מיגליורטי ועמיתיה4 אשר בחנו את נתוניהן של כ - 15,000 נשים הרשומות ברישום הסרטן )האמריקאי נמצא שבקרב נשים בגיל הפוריות (פרמנופאוזליות ביצוע בדיקת ממוגרפיה אחת לשנתיים כרוך בגילוי בשיעור גבוה יותר של גידולים מתקדמים ב עלי מאפיינים גרועים, בהשוואה לביצוע הבדיקה אחת לשנה. לעומת זאת, בקרב נשים בגיל הבלות (פוסטמנופאוזליות) שיעור הגידולים בעלי המאפיינים הגרועים אינו מושפע מתדירות .ביצוע הממוגרפיה, אחת לשנה או שנתיים עבודה זו אמנם העלתה א ת הסברה שהפרמטר המשמעותי אינו גיל הנבדקת לכשעצמו אלא מצבה ההורמונלי, א ולם .לא התייחסה לגיל המומלץ לתחילת בדיקות הסקר, בקרב נשים בגיל הפוריות אבחון יתר כשיקול נגד הקדמת גיל תחילת הממוגרפיה אחד השיקולים העיקריים ל .אי המלצה על הקדמת גיל תחילת הממוגרפיה הוא החשש מאבחון יתר ( אבחון יתרoverdiagnosis )הוא מצב תאורטי בו גידולים סרטניים מסויימים אשר מאובחנים בבדיקת סקר )(ממוגרפיה ,עוברים נסיגה מלאה ללא טיפול. גידולים אלה, בניגוד לקליניקה המוכרת לא מתקדמים למחלה מפושטת ולא מסכנים את חיי החולה בשום שלב , גם בהעדר .טיפול ה גידולים ש"אבחונם מוגדר כ"אבחון יתר, עוברים, ככל הנראה, נסיגה,, או למעשה החלמה .ספונטנית 'טל 077-9116436 Tel נייד 050-8685454 Mobile 'פקס077-3180715 Fax דוא"ל [email protected] Email www.mayagips.com 3 ההשערה שגידולים כאלה קיימים מב וססת על הפער בין עליה באבחון ממוגרפי של גידולים בשלבים מוקדמים לבין .ירידה, נמוכה מהצפוי, באבחון גידולים בשלבים מתקדמים נכון להיום אין בידינו היכולת, באמצעות בדיקות הדמיה או בדיקה פתלוגית, להבדיל בין גידולים אשר יתקדמו ויתפשטו לבין אלה ש יעברו ריפוי ספונטני . השיעור המדויק של אבחון היתר אינו ידוע מכיוון שלא ניתן לזהות את אותם גידולים . בחישובים שונים הוא נע בין 0% ל - 54% . ברוב המחקרים הטווח הוא 30% - 20 5 . בכמחצית המקרים מדובר באבחון יתר של גידולים טרום ,סרטנייםDCIS . ,מאחר שאיננו יודעים לזהות גידולים אלה ,לאחר שאובחנו ולהב חין ביניהם לבין גידו לים ,המחייבים טיפול כל ה גידול ים .מטופלים באופן מלא מכאן ש אבחון יתר עלול להוביל ( לטיפול יתרovertreatment .) הרצון להמנע ממתן טיפולים אונקולוגיים עתירי תופעות לוואי , במיוחד כימותרפיה ,הוא אחד השיקולים המוביל ים בהתנגדות חלק מהקהילה המקצועית להקדמת גיל התחלת הממוגרפיה מ- 50 ל - 40 . בהקשר זה יש לקחת בחשבון שבפרקטיקה האונקולוגית כיום קיימות בדיקות מולקולריות המסוגלות לאפיין את הפרופיל הגנטי של תאי הגידול וה בדיקות הוטמעו בשנים האחרונות ככלי חשוב וחיוני בתהליך קבלת ההחלטות הטיפוליות .בסרטן שד השימוש בבדיקות המולקולריות נתמך במספר מחקרים, בראשם מחקר ה- 6 MINDaCT ו מחקר ה- 7 TAILORx , .אשר בעקבותיהם נחסך הצורך בטיפול כימותרפי לחולות רבות בהמשך ל דיון ה תאורטי, יש להניח כי גידולים אשר מסוגלים לעבור נסיגה ספונטנית יימצאו בבדיקות המולקולריות כ בעלי אגרסיביות נמוכה, .ולכן ממילא לא יטופלו בכימותרפיה המלצות האיגודים המקצועיים חוסר האחידות בין המחקרים והקושי בניתוח התוצאות לאורך זמן הובילו לכך שלא התפתחה מדיניות מוסכמת לגבי השימוש בממוגרפיה, בכל הנוגע לאוכלוסיית הנשים בגילאים39-49 , ועד היום קיימת שונות בהמלצות האיגודים המקצועיים השונים. עם זאת, תוצאות המטאנליזות אשר הדגימו יעיל ות מובהקת לביצוע הבדיקה, מהוות .חסם אתי לביצוע מחקרים רנדומלים נוספים בהעדר הסכמות נערכו בשנים האחרונות עיבודים סטטיסטיים נפרדים ע"י מספר גופים ופורסמו על ידם קווים .מנחים איגודים התומכים בהתחלת ממוגרפיה מגיל40 ה - American college of radiology (ACR) עדכן את המל צותיו לאחרונה ב - 2017 . ההמלצות הן על התחלת ממוגרפיה מגיל40 8. חברי ה - American college of obstetricians and gynecologists - ACOG .בחנו אף הם את הנתונים להערכתם, אמנם בגילאים40-50 הירידה בתמותה, כתוצאה מבדיקת הממוגרפיה, נמוכה מזו הקיימת בגילאים50- 4 7 אך מכיוון שקיימת ירידה בתמותה המלצתם היא להתחיל ממוגרפיה בגיל 40 9 . הם מציינים כי למרות שהירידה בתמותה מסרטן שד בקבוצת גיל40-50 נמוכה מזו שבגילאים50-74 , כאמור, הרווח בשנות חיים גבוה מ שמעותית, כפי שניתן לצפות בהתחשב בתוחלת החיים הארוכה הצפויה בגיל הצעיר. מאחר שהעליי ה בהיארעו ת סרטן שד עולה בא ופן רציף החל מגיל40 , אין, לדעתם, הצדקה לקבוע באופן מלאכותי את גיל התחלת הממוגרפיה ל - 45 . הם ממליצים על ממוגרפיה שנתית החל מגיל40 . 'טל 077-9116436 Tel נייד 050-8685454 Mobile 'פקס077-3180715 Fax דוא"ל [email protected] Email www.mayagips.com 4 ה - American society of breast surgeons פרסם ב - 2019 נייר עמדה בו הוא ממליץ על תחילת ממוגרפיה בגיל 40 10 . המלצות ה - National comprehensive cancer network – NCCN המעודכנות לפברואר2018 כוללות גם הן ממוגרפיה שנתית החל מגיל40 .לנשים בסיכון רגיל איגודים התומכים בהתחלת ממוגרפיה מגיל45 ה - American Cancer Society (ACS) בחנו גם את הנתונים ומצאו שהסיכון לסרטן שד (סיכון אבסולוטי ל - 5 שנים) דומה בקבוצת הגיל45-49 ו - 50-54 . הדבר נכון גם לגבי ההארעות והתמותה מסרטן שד כפי שניתן לראות בתרשים הבא בהתחשב בנתונים אלה ובממצאיה של מיגליורטי ועמיתיה עודכנו המלצות ה - ACS ב - 2019 להתחלת ממוגרפיה בגיל 45 11 , ביצוע הבדיקה אחת לשנה עד גיל55 ודו שנתית החל מגיל55 . א יגודים הממליצים על התחלת ממוגרפיה מגיל50 קבוצת ה - U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) פירסמה מטאנליזה אחרונה בפברואר 2016 12 . במטאנליזה זו נמצאה ירידה של8% בלבד בתמותה בקרב נשים בגילאים49 - 39 , אשר אינה בעלת מובהקות סטטיסטית, בעוד שבקרב נשים בגילאים50-74 הירידה עומדת על20% . בנוסף נמצא שבקבוצת הממוגרפיה בגילאים39-49 לא הודגמה ירידה משמעותית בשיעור הגידולים המאובחנים בשלב מתק דם, כתוצאה מבדיקות הממוגרפיה, לעומת ירידה מובהקת בשיעור גידולים אלה בקרב נשים בגילאים50 ומעלה. המלצת ה - USPSTF היא, לכן, להתחיל בדיקות ממוגרפיה בגיל50 .. המלצתם לבצע את הבדיקה אחת לשנתיים גם ה - American college of physicians וה - American academy of family physicians תומכים התחלת ממוגרפיה מגיל50 ., בתדירות של אחת לשנתיים ללא קשר להמלצות ה קבוצות והאיגודים המקצועיים השונים, כולם תומכים במתן זכות הבחירה לחולה, לאחר שיחה והעברת מידע באופן שיאפשר לה לבחור באופן אישי ומושכל בין התחלת ממוגרפיה בגיל40 או דחיית 'טל 077-9116436 Tel נייד 050-8685454 Mobile 'פקס077-3180715 Fax דוא"ל [email protected] Email www.mayagips.com 5 ההתחלה למועד מאוחר יותר. תהליך זה שלshared decision making מומלץ שיערך פנים אל פנים כאשר האישה בת40 . סיכום המלצות הגופים המקצועיים 'טל 077-9116436 Tel נייד 050-8685454 Mobile 'פקס077-3180715 Fax דוא"ל [email protected] Email www.mayagips.com 6 סיכום 1. תרומתה של בדיקת הממוגרפיה בהקטנת התמותה מסרטן שד בקרב נשים בסיכון רגיל קשה להערכה עקב חוסר אחידות משמעותי בין מחקרי הממוגרפיה, הבדלים טכניים באופן ביצוע הבדיקה והתקדמות .בטיפול בסרטן מאז קיום המחקרים 2. למרות הקושי, בעיבודים סטטיסטיים חוזרים נמצאה שממוגרפיה כבדיקת סקר הובילה ל ירידה בעלת מובהקות סטטיסטית בתמותה בקרב חולות מעל גיל50 , וירידה ללא מובהקות סטטיסטית בגילאים40- 50 . 3. האיגודים המקצועיים השונים חלוקים לגבי גיל ההתחלה ותדירות הממוגרפיה , דבר המ שתקף בקווים המנחים ה ממליצים על התחלת הבדיקה בגיל40 , 45 או50 . 4. קיים חשש כי ביצוע בדיקות ממוגרפיה יכול להוביל לאיבחון גידולים אשר היו נסוגים ללא טיפול , ו אבחונם מהווה אבחון יתר ובעקבותיו לטיפול יתר , אולם שימוש בבדיקות מולקולריות מתקדמות מו נע טיפול יתר בכימותרפיה . לאור הירידה בתמותה בגילאים40-50 , אשר אינה מתבטלת נוכח האפשרות של אבחון יתר, אני מצטרפת לאיגודים הממליצים על התחלת ממוגרפיה מגיל40 ., אחת לשנה References 1 Myers ER et al. Benefits and Harms of Breast Cancer Screening A Systematic Review. JAMA. 2015;314(15):1615-1634 2 Arleo EK et al. Comparison of Recommendations for Screening Mammography Using CISNET Models. Cancer online, Aug 21, 2017 3 Fuffy SW et al. Effect of mammographic screening from age 40 years on breast cancer mortality (UK Age trial): final results of a randomised, controlled trial. Lancet Oncol 2020; 21: 1165–72 4 Miglioretti DL et al. Risk of less-favorable breast tumor characteristics with biennial versus annual mammography by age and menopausal status. JAMA Oncol. 2015 November 1; 1(8): 1069–1077 5 Bleyer A et al. Effect of Three Decades of Screening Mammography on Breast-Cancer Incidence. N Engl J Med 2012;367:1998-2005 6 F. Cardoso et al: 70-Gene signature as an aid to treatment decisions in early-stage breast cancer.NEJM 375;8, August 25, 2016 7 J.A. Sparano et al: Adjuvant chemotherapy guided by a 21-Gene expression assay in breast cancer. NEJM 379;2, July 12, 2018 8 Monticiciolo DL et al. Breast Cancer Screening for average risk women: recommendations from ACR commission in breasr imagimg. J Am Coll Radiol 2017;14:1137-1143. 9 ACOG practice bulletin. Breast cancer risk assessment and screening in average-risk women. Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists, no. 179, July 2017 10 The American Society of Breast Surgeons. Position statement on screening mammography. 2019 11 Smith RA et al. Cancer Screening in the United States, 2019: A Review of Current American Cancer Society Guidelines and Current Issues in Cancer Screening. CA CANCER J CLIN 2019;69:184–210 'טל 077-9116436 Tel נייד 050-8685454 Mobile 'פקס077-3180715 Fax דוא"ל [email protected] Email www.mayagips.com 7 12 Nelson H. et al. Effectiveness of Breast Cancer Screening: Systematic Review and Meta-analysis to Update the 2009 U.S. Preventive Services Task Force Recommendation. Annals of Internal Medicine • Vol. 164 No. 4 • 16 February 2016